LIXIPARK : Effet du Lixisénatide chez des patients atteints de la maladie de Parkinson

Description générale :
Cette étude sera un essai clinique français, multicentrique, en groupes parallèles, à 2 bras, randomisé, contrôlé par placebo, en double aveugle, de phase II preuve de concept (POC), évaluant l’effet du lixisénatide chez des patients atteints de maladie de Parkinson (MP) à un stade précoce.

Justification :
La maladie de Parkinson (MP) est une maladie neurodégénérative fréquente. Les traitements symptomatiques actuellement disponibles permettent d’améliorer la fonction motrice et, dans une moindre mesure, la fonction non motrice chez les patients atteints de MP.

Aucun de ces traitements ne ralentit cependant le processus pathologique sous-jacent ni la progression inexorable du handicap moteur et non moteur.

Plusieurs mécanismes, tels que l’agrégation de l’alpha-synucléine mal repliée, la dysfonction mitochondriale, le stress oxydatif et la neuroinflammation, ont été associés à la pathogenèse de la MP. Des données récentes suggèrent également l’implication d’une résistance cérébrale à l’insuline dans le processus neurodégénératif. Les agonistes du récepteur du GLP-1 (GLP1-R), approuvés pour le traitement du diabète de type 2, présentent des propriétés neuroprotectrices dans des modèles animaux de MP (Aviles-Olmos et al., 2013a). De plus, les résultats d’un essai pilote clinique récent suggèrent qu’un traitement par l’agoniste GLP-1R exénatide pendant 12 mois améliore la fonction motrice chez des patients atteints de MP modérée.

Les récepteurs GLP1-R sont largement exprimés dans le système nerveux central, et les agonistes GLP1-R tels que liraglutide, lixisénatide et exénatide atteignent des concentrations mesurables dans le cerveau, ce qui les rend adaptés au traitement des maladies cérébrales.

Le lixisénatide est un agoniste GLP-1R bien toléré, administrable une fois par jour par injection sous-cutanée. Il a démontré des effets positifs sur l’apprentissage et la mémoire via une augmentation de la neurogenèse hippocampique dans des modèles précliniques d’obésité/diabète. De plus, le lixisénatide augmente la neurogenèse et réduit l’activation microgliale dans des modèles murins de la maladie d’Alzheimer (souris APPswe/PS1ΔE9 et rats Aβ25-35). À dose équivalente, le lixisénatide a montré une activation plus efficace des récepteurs GLP-1 cérébraux que le liraglutide et l’exénatide, ainsi qu’une neuroprotection plus efficace dans divers modèles in vitro de neurodégénérescence (WO2013/030409A1).

Ainsi, cet essai clinique randomisé en double aveugle vise désormais à évaluer les effets du lixisénatide, par rapport au placebo, sur les symptômes moteurs et non moteurs de la MP chez des patients à un stade précoce.

Cette étude impliquera les centres du réseau national français de recherche sur la maladie de Parkinson et les troubles du mouvement (réseau Ns-Park).